Торжественная ода вальпроевой кислоте (она же Депакин, Конвулекс). ВСД, ГТР, депрессия.

Вальпроевая кислота известна давно, еще с 19 века. Это очень простое соединение, модифицированный аналог жирной валериановой кислоты, той самой, что придаёт запах растению валерьянке.

Но только в 1962 году совершенно случайно обнаружили её противосудорожную активность, увидев, что она блокирует возникновение судорог у экспериментальных животных под воздействием электрического тока (ЭСТ), коразола и других судорожных химических агентов. С тех пор вальпроевая кислота стала одним из самых часто назначаемых противоэпилептиков в мире.

Вальпроевая кислота имеет уникальный широкий спектр противосудорожной активности - она бывает эффективной при самых разных формах эпилепсии: и генерализованных тонико-клонических, и фокальных, и парциальных, и малых (абсансных) формах.

Но это ещё не всё, что умеет вальпроичка. Когда только начали применять вальпроевую кислоту у эпилептиков, очень быстро обнаружили, что она, сволочь такая, умеет не только предотвращать припадки, как дифенин и фенобарбитал, известные до неё. Но и сильно тормозить прогрессирование самой болезни, нарастание специфического, характерного для эпилептиков, органического слабоумия, и специфических эпилептических патохарактерологических изменений личности, таких, как склонность застревать на мелких деталях, вязкость мышления, слащавость, прилипчивость, скупость, жадность этих больных, хорошо описанные в литературе. Что ещё интереснее, оказалось, что вальпроевая кислота стабилизирует настроение больных эпилепсией, снимает или предотвращает у них и депрессии, и характерные для эпилептиков вспышки дисфории, раздражительность, агрессивность.

Начали на этом основании пробовать вальпроаты у психически больных. И оказалось, что вальпроевая кислота - мощнейший антиманик, способный быстро, эффективно и надёжно купировать маниакальные состояния у больных и с БАР, и с шизофренией и ШАР, органическими маниями. И, что немаловажно в острых ситуациях - очень быстроходный. Антиманиакальное действие препаратов лития становится заметным только на 10-14 день, действие карбамазепина - примерно в те же сроки или еще чуть позже. А вальпроевая кислота, если с первого же дня дать при острой мании нагрузочную дозу (2000-3500 мг/сут, в зависимости от тяжести мании) и затем поддерживать концентрацию в крови около 100-150 нг/мл, способна проявить антиманиакальный эффект уже в трое суток.

До сих пор нет ничего быстрее хорошей дозы вальпроички при острой мании. Галоперидол, клопиксол и прочее подобное не считаются - они дают быструю редукцию психомоторного возбуждения, своеобразное фармакологическое связывание маниакального возбуждения. А истинный антиманиакальный эффект все равно наступает позже и требует времени. А вальпроичка интересна именно тем, что обеспечивает быструю, равномерную и гармоничную редукцию всех проявлений маниакального синдрома. То есть истинное антиманиакальное действие. Причем она не просто быстро купирует манию, но еще и понижает риск свалиться после нее в депрессию. По сравнению с "традиционным" купированием галоперидолом, клопиксолом и др.

Далее оказалось, что вальпроевая кислота не только купирует острые мании, но также обладает сильной профилактической нормотимической активностью - способностью стабилизировать настроение больных и предотвращать или сильно смягчать, если и не до нуля, то нередко до субклинического уровня, патологические аффективные колебания у больных, причём не только мании, но и депрессии, и смешанные состояния (очень трудные для терапии другими нормотимиками), и быструю цикличность настроения (тоже очень трудную и резистентную штуку). Она имеет перекос в сторону лучшего подавления маний, чем депрессий, но и от депрессий тоже помогает.

Пробовали применять вальпроевую кислоту в монотерапии и у "чисто депрессивных" больных. В обычно практикуемых в РКИ коротких (4-6-8 недель) исследованиях (а они всегда короткие, потому что организация РКИ стоит дорого) вальпроевая кислота не показала эффективности при депрессиях - не отличалась от плацебо. Однако потом сумели показать, что вальпроевая кислота ВСЕ-ТАКИ ИМЕЕТ самостоятельное антидепрессивное действие. Просто оно наступает очень медленно и требует многих и многих месяцев, а то и года терапии - в отличие от антидепрессантов, скорость наступления антидепрессивного эффекта у которых измеряется неделями. Вальпроичка при депрессиях - очень медленный препарат, потому РКИ и не показали эффективности - дизайн исследования короткий, не позволил. А у эпилептиков, которые по определению пьют Депакин долго, антидепрессивный эффект заметили первоначально именно потому, что они его пьют долго!

Далее оказалось, что вальпроевая кислота ещё и эффективна в профилактике приступов мигрени. И даже может их купировать при введении в вену. И оказывает сильное противотревожное действие, способна предотвращать возникновение панических атак и эффективна при паническом расстройстве (эффективна настолько, что упоминается в современных гайдах по терапии панического расстройства для резистентных случаев, когда не помогли антидепрессанты, не помогли или не показан постоянный приём бензодиазепинов). А также иногда оказывается эффективна при лечении и других тревожных расстройств - социофобии, ОКР.

А ещё оказалось, что вальпроевая кислота способна блокировать глюкуронилтрансферазу, тормозить глюкуронизацию Ламиктала в печени и повышать концентрацию ламотриджина в крови ажно в 2 раза. И повышает раза в полтора концентрации в крови многих антидепрессантов и нейролептиков, метаболизируемых ферментом печени CYP2C9, и карбамазепина, метаболизируемого эпоксид-гидролазой. И соответственно способна повышать их эффективность.

А потом оказалось, что вальпроевая кислота способна потенцировать антипсихотическое действие нейролептиков, антидепрессивное действие антидепрессантов и нормотимическое действие других нормотимиков совершенно не зависимо от этого эффекта повышения их концентраций в крови, и что этот эффект сохраняется и при коррекции дозы "виновного" препарата вниз в соответствии с новой концентрацией в крови. И обусловлен их фармакодинамическими взаимодействиями в мозгу.

Механизм действия вальпроевой кислоты, обеспечивающий ей столь широкий профиль действия, до сих пор не понятен до конца. Известно, что вальпроевая кислота умеет повышать уровень ГАМК в мозгу, блокируя ферменты, разрушающие ГАМК, такие, как ГАМК-трансаминаза, сукцинил-семиальдегид-дегидрогеназа, а также блокируя обратный захват ГАМК из синапсов обратно в выбросившую ГАМК клетку. А повышение ГАМК приводит к повышению в определенных областях мозга серотонина, но не сразу - очень постепенно. Этой ее способности повышать уровень ГАМК приписывают и ее антиманиакальные, и противосудорожные, и нормотимические, и противотревожные и антипанические свойства. А способности постепенно, в течение многих месяцев, повышать серотонин в мозгах приписывают ее медленно наступающую антидепрессивную активность. Противосудорожные и нормотимические свойства еще, вероятно, связаны с ее способностью блокировать вольтаж-зависимые натриевые каналы клеток.

Но самое интересное свойство вальпроички не это. Оказывается, она умеет блокировать фермент гистон-деацетилазу. Который при помощи деацетилирования или наоборот ацетилирования тех или иных гистоновых белков, связанных с теми или иными генами, разрешает или запрещает клетке считывать те или иные гены и соответственно синтезировать те или иные белки.

И вот оказалось, что вальпроевая кислота... блокируя гистон-деацетилазу.. среди прочего резко повышает экспрессию генов факторов роста нервных клеток и сосудов - BDNF, NGF, VEGF, GDNF. И стимулирует нейрогенез, образование новых нервных клеточек из клеток-предшественников, отращивание аксончиков, экспрессию рецепторов. И также стимулирует неоангиогенез - образование микрососудиков в нормальном мозгу, что приводит к улучшению кровоснабжения мозговой ткани. И оказывает нейропротективное и нейротрофическое действие. И тормозит постепенную атрофию лимбики и гиппокампа у больных депрессиями и БАР, атрофию префронтальной коры у больных шизофренией, потерю нервных клеток при эпилептических припадках.

А еще прикольнее то, что ОДНОВРЕМЕННО вальпроевая кислота умеет тормозить экспрессию опухолевых генов. И делает это избирательно - в здоровом мозге неоангиогенез, образование новых микрососудиков, под влиянием вальпроички усиливается, а в опухоли (где рост сосудов ускоряет рост и метастазирование опухоли) - интенсивно тормозится!! И сейчас вальпроевая кислота даже испытывается в качестве добавки к химиотерапии при некоторых опухолях, в том числе опухолях мозга.

Еще оказалось, что сочетание вальпроевой кислоты с антидепрессантами приводит к гораздо большему - в десятки и сотни раз - повышению секреции BDNF, чем монотерапия только антидепрессантом или только вальпроичкой. Стал понятен механизм потенцирования ею АД.

Если бы не такие злобные побочки вальпроички, как гепатотоксичность, панкреатит, гастрит, проблемы с волосами и ногтями, прибавка веса - применял бы чаще. Но и так очень люблю. И часто назначаю.